Syntheseproces van Omarigliptin Gemiddeld CAS 951127-25-6

Omarigliptin intermediair CAS nummer 951127-25-6, ook bekend als CPo3604-01 intermediair, moleculaire formule: C16H19F2NO4, molecuulgewicht: 327.32, zijn syntheseproces is als volgt:
31,2 g NaOH werd opgelost in water en een methanolmengsel, het ethanolkoelmiddel werd afgekoeld tot 0 ° C en na 30 minuten werden 57,3 ml 2,5-difluorbenzaldehyde en 42,6 ml nitromethaan druppelsgewijs toegevoegd. Na de reactie werd het mengsel geneutraliseerd met azijnzuur, geroerd met ethylacetaat en de organische laag werd achtereenvolgens gewassen met natriumcarbonaatoplossing en zoutoplossing, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd om 2-nitro-1 te geven (2, 5- 112 g difluorfenyl) -ethanol, hierna aangeduid als tussenproduct I.
100 g tussenproduct I werd opgelost in 200 ml aceton en afgekoeld tot 0 ° C, 90 g Jones-reagens werd druppelsgewijs toegevoegd, de temperatuur van de reactieoplossing werd op 3 ° C gehouden, nadat de reactie was voltooid, werd de reactieoplossing afgekoeld tot onder 0 ℃ en 50 ml isopropanol werd druppelsgewijs toegevoegd om de overmaat te vernietigen. Jones-reagens, gefiltreerd en gewassen met aceton, het filtraat en de wasvloeistof werden gecombineerd, drooggedampt om een ​​heldere groene olieachtige vloeistof te geven, die werd afgekoeld in een ijsbad, en 1 1 koud water werd toegevoegd om een ​​witte vaste stof neer te slaan, dat werd gefiltreerd en gewassen met water en gedroogd en gaf 2-nitro-1 (2), 5-difluorfenyl) -aceetaldehyde 62,3 g, hierna aangeduid als tussenproduct II.
50,85 ml 1,3-dichloor-2-propanol en 54,7 g van het tussenproduct II werden opgelost in DMF en 176 g Cs2C03 werd daaraan toegevoegd en gedurende 4 uur bij 25 tot 30 ° C omgezet en de reactievloeistof werd gefiltreerd en het residu werd gewassen met diisopropylether. Het filtraat werd uitgegoten in 1,75 L / 1 N koud zoutzuur en tweemaal geëxtraheerd met 850 ml isopropylether. Het extract werd gewassen met verzadigde zoutoplossing en de lagen werden gescheiden. Het oplosmiddel werd drooggedampt. Het mengsel werd gewassen en gedroogd en gaf 37,1 g 2- (2,5-difluorfenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydro-pyran, hierna aangeduid als tussenproduct III.
35,6 g tussenproduct III werd opgelost in 125 ml methanol, 16 g NaBH4 werd binnen 30 minuten in batches toegevoegd, de temperatuur werd op 0-5 ° C geregeld en het mengsel werd na de toevoeging 30 minuten op 0-5 ° C geroerd, vervolgens werd 0,5 L / 6 N HC1 druppelsgewijs toegevoegd om de reactie te beëindigen. 1,05 1 ijswater, geroerd bij 0 ° C en geprecipiteerd als een witte vaste stof, gefilterd, gewassen met water en gedroogd om 2- (2,5-difluorfenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydro-pyranose te geven. De hierboven verkregen vaste stof werd toegevoegd aan 92 ml isopropanol, verwarmd tot 92 ° C om op te lossen en vervolgens langzaam afgekoeld om trans-2- (2,5-difluorfenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydro-Pyran neer te slaan, gefilterd, gewassen met isopropanol, gedroogd om een ​​transproduct van 16,9 g te geven. Het filtraat werd geconcentreerd tot droog. Het residu werd gecombineerd met THF. Het oplosmiddel werd afgedampt waardoor het diastereomeer (13,4 g) werd verkregen. Behandeling met isopropanol met de hierboven beschreven methode gaf 7,4 g trans-2- (2,5-difluorfenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydro-pyran. Toevoegen van 100 ml isopropanol aan 24,3 g trans-2- (2,5-difluorfenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydro-pyran verkregen in de bovenstaande twee stappen, verwarmen tot 90 ° C om op te lossen, en daarna werd het afgekoeld tot kamertemperatuur, gekristalliseerd, gefiltreerd, gewassen met isopropylalcohol en gedroogd om 21,5 g trans-2- (2,5-difluorfenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydro-pyran te geven, hieronder aangeduid als tussenproduct IV.
20,7 g tussenproduct IV werd opgelost in 100 ml methanol, toegevoegd aan een hogedrukreactievat, 3 g Raney Ni-katalysator werd toegevoegd, waterstof werd vervangen, H2-druk was 2,5 MPa, 40 ° C en de reactie werd gefiltreerd gedurende 3 uur en het filtraat werd gedesolvateerd om trans-2 te verkrijgen. - (2,5-Difluorfenyl) -3-amino-5-hydroxytetrahydro-2H-pyran ruw 18,7 g, hierna aangeduid als tussenproduct V.
10,5 g D (-) wijnsteenzuur werd opgelost in 100 ml methanol en een mengsel van 17 g tussenproduct V en 59,5 ml methanol werd daaraan toegevoegd, 15 uur geroerd bij 25 ° C, gefilterd, gewassen met methanol en gedroogd en de verkregen vaste stof werd onder terugvloeikoeling gekookt in 119 ml methanol. 1 uur, langzaam afkoelen tot kamertemperatuur en 15 uur roeren. De vaste stof werd opnieuw gefiltreerd, gewassen met methanol en gedroogd om 14,2 g taart te geven. Het verkregen wijnsteenzuurzout werd opgelost in 200 ml gemengd oplosmiddel van acetonitril en water, 10 g Na2C03 werd in porties toegevoegd bij 25-30 ° C, de reactieoplossing werd afgekoeld tot 0-5 ° C en 15,3 g BOC werd verder toegevoegd. Na 2 uur roeren werd acetonitril afgedestilleerd en de resterende oplossing werd gedestilleerd. 150 ml ijswater werd toegevoegd en 30 minuten geroerd en de vaste stof werd gefiltreerd en gewassen met water en gedroogd om een ​​witte vaste stof (2R, 3S) -2- (2,5-difluorfenyl) -5-hydroxytetrahydro-2H te geven -pyran 11,7 g tert-butyl 3-carbaminezuur, hierna aangeduid als tussenproduct VI.
10 g van het tussenproduct VI werd opgelost in 50 ml dichloormethaan en 6 g Cr03 werd daaraan toegevoegd en het mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd, liet men staan ​​en de lagen werden gescheiden. De organische fasen werden gecombineerd en gewassen met 10% Na2S203, water en zoutoplossing. De organische fase werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en drooggedampt om het omarigliptine-tussenproduct te geven.
De kwaliteitsspecificatie van de N - [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorfenyl) tetrahydro-5-oxo-2H-pyran-3-yl] -CarbaMic acid 1,1-diMethylethylester CAS 951127-25 -6 is totale onzuiverheid ≤1.0%, enkele onzuiverheid ≤0.50%, verlies bij drogen ≤0.50%.

Thera. Categorie : anti-diabetes

Cas-nr .: 951127-25-6

Synoniem : CPo3604-01; tert-butyl [(2R, 3S) -5-oxo-2- (2,5-difluorfenyl) tetradihydro-2H-pyran-3-yl] carbaMate; tert-butyl [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorfenyl) -5-oxotetrahydro-2H-pvran-3 yl] carbaMaat; tert-butyl ((2R, 3S) -2- (2,5-difluorfenyl) -5-oxotetrahydro-2H- pyran-3-yl) carbaMaat: N - [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorfenyl) tetrahydro-5-oxo-2H-pyran-3-yl] -CarbaMic acid 1,1-diMethylethylester; Product NaMe: MK-3102 interMediate; Omarigliptin inter.

Moleculaire formule : C16H19F2NO4

Moleculair gewicht: 327,32

Assay: ≥98,%

Uiterlijk: witte kristallijne vaste stof

Opslag : normaal

Verpakking : Export waardige verpakking

Veiligheidsinformatieblad : op aanvraag beschikbaar

Gerelateerde tussenpersoon:

1) N - [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorfenyl) tetrahydro-5-oxo-2H-pyran-3-yl] -CarbaMic acid 1,1-diMethylethylester 951127-25-6

2) 2- (Methylsulfonyl) -2,4,5,6-tetrahydropyrrolo [3,4-c] pyrazool, CAS 1280210-80-1,